Mise à jour de  l'annexe 1 des GMP européennes : quelles modifications, quels impacts ?

L’Annexe 1 des Good Manufacturing Practices (EU GMP) définit les règles pour la fabrication des médicaments stériles. Partant d’une version de 2008 et après plusieurs années de commentaires et de révisions, cette nouvelle version de 2022 de l’Annexe 1 est donc fondamentale pour s’aligner sur les changements réglementaires de production et de l’environnement et mettre à jour les normes de qualité de la fabrication des médicaments stériles. Elle impose de respecter des exigences plus importantes pour réduire les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogène au minimum.

Cette actualisation va, évidemment, entrainer de nombreuses modifications pour les industries de production des médicaments stériles. Quelles sont ces évolutions qui impacteront vos méthodes de travail ?

PQS, QRM et CCS, quelles attentes ?

Le Système Qualité Pharmaceutique (PQS, Pharmaceutical Quality System) a été renforcé dans cette mise à jour par rapport aux notions déjà citées dans les EU GMP et aux requis repris de l’ICH Q10. Ce PQS est adapté aux médicaments stériles, il est donc plus strict pour assurer un niveau de qualité maximal aux patients. Il requiert que toutes les activités soient contrôlées pour réduire les risques de contaminations.

La Gestion du Risque Qualité (QRM, Quality Risk Management) ainsi que les outils d’évaluation des risques sont cités dès la définition du cadre de l’Annexe 1. Cela insiste sur le fait que cette approche basée sur le risque doit être considérée à chaque étape et qu’elle doit fournir un moyen objectif et scientifique d’identifier, d’évaluer et de garantir la réduction de tous les risques potentiels de contamination des produits et des processus.

La Stratégie de Contrôle de la Contamination (CCS, Contamination Control Strategy) est l’outil d’analyse de risque et de mise sous contrôle du risque de contamination. Cette stratégie est mentionnée tout au long de l’Annexe à travers les différentes sections dans l’objectif d’obtenir une assurance de stérilité et la fabrication de médicaments stériles de qualité. Cette stratégie doit être présente à toutes les étapes de la vie des médicaments. Une CCS globale, partie intégrante du système qualité du site, devra être mise en place pour présenter la tactique de l’entreprise pour limiter le risque de contamination, en plus de la CCS spécifique pour chaque fabrication. Elle doit comprendre une définition des points de contrôles critiques, démontrer comment l’état de contrôle est scientifiquement établi, leur efficacité et les mesures de surveillance employées pour garder sous contrôle les risques de contamination et garantir la qualité des produits et la sécurité des patients.

Une contamination sous contrôle

De plus, dans cette Annexe 1, l’ensemble des processus est repris et détaillé pour définir les requis minimums attendus ou devant être définis via l’analyse de risque pour garantir la chaine de barrière à la contamination dans les flux d’activités incluant les Utilities, l’environnement, le matériel concerné et les contrôles tout au long du processus de production de médicaments stériles.

Pour les locaux, la classification des zones, les passages entre les zones avec air locks et mouvements des personnes et du matériel, les flux d’air unidirectionnels ainsi que leur vitesse et les cascades de pression, sont considérés pour éviter le transfert de contamination. Cette surveillance microbienne est demandée pour l’ensemble des locaux, des procédés mais aussi du personnel et des équipements.

Pour les utilités, leurs contrôles doivent être évalués, quantifiés et doivent être proportionnels au risque qualité du produit. Cette surveillance sera définie pour chaque point d’utilisation d’eau, de vapeur ou de fluide en général ayant un impact sur la production du produit stérile.

Les technologies barrières, comme le RABS et les isolateurs, sont de plus en plus préconisés pour les zones de classe A et pour la prévention de la contamination dans les processus aseptiques. Ils sont ici décrits pour optimiser l’efficacité de leur utilisation à travers les différentes étapes du processus aseptiques : classe d’utilisation, utilisation, qualification, nettoyage ou désinfection.

Un environnement maitrisé

Une partie importante de cette Annexe détaille ensuite la classification, la qualification et la surveillance particulaire environnementale insistant sur la prise en compte de toutes les variables : le produit, le processus, l’installation, l’équipement, les opérations, les données historiques, pour établir une qualification et un monitoring efficace. Sans ajouter de nouveauté et alignées avec la norme ISO 14644, cette surveillance particulaire environnementale couvrent les trois éléments suivants :

• la surveillance de l’environnement (particules non-viables) ;
• la surveillance de l’environnement et du personnel (particules viables)
• les Tests de Simulation du Procédé (APS pour Aseptic Process Simulation) avec pour exemple le MFT (Media Fill Test).

Cette Annexe reprend aussi les notions de désinfection et décontamination.

Pour la production, le PQS et le CCS imposent l’identification des risques pour définir les méthodes de contrôles des risques et leurs critères d’acceptation ainsi que les exigences pour la surveillance et les risques résiduels acceptés. La mise à jour se concentre sur les deux points de stérilisation et technologies spécifiques. La stérilisation qui comporte peu de modifications cependant la mise en place des PUPSIT (Pre-Use Post Sterilization Integrity Test) devient fortement recommandée ou bien une évaluation approfondie doit être mise en place. Les technologies spécifiques qui sont recommandées comme le FFS (Fill-Form-Seal) ou encore le BFS (Blow-Fill-Seal). La lyophilisation fait son apparition avec ses requis associés.

Pour le contrôle de la qualité, le test de stérilité du produit fini doit seulement être le dernier contrôle d’une série. La connaissance et la maitrise du procédé est encore une fois essentielle pour maitriser la contamination.

Conclusion

La mise à jour de l’Annexe 1 des GMP européennes est une étape importante pour les industries du médicament stérile avec la clarification de certains points et le renforcement et l’ajout de nouveaux concepts et méthodologies comme l’utilisation du PQS, du QRM et du CCS notamment. Le but est de réduire au minimum et de maitriser la contamination microbienne, particulaire et pyrogène. La connaissance et la maitrise des produits, des procédés et équipements est primordiale et au centre des stratégies mises en place par le fabricant pour garantir la qualité du produit et la sécurité des patients.

Le groupe Efor, leader européen des Life Sciences, vous accompagne dans la mise en place et le déploiement de l’Annexe 1 des GMP européennes.

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